La Mielopatia Degenerativa

 

La Mielopatia Degenerativa (DM) è una grave patologia che colpisce il midollo spinale,  descritta per la prima volta nel Pastore Tedesco nel 1973. Gli studi eseguiti negli anni successivi hanno evidenziato che molte razze canine sono soggette alla DM e in particolar modo i cani di taglia grande, ma è stata riscontrata anche in soggetti non di razza pura. Questa malattia colpisce solitamente cani di età compresa tra i 5 e i 14 anni senza mostrare predilezione di sesso.

 

La DM colpisce attraverso una progressiva ed irreversibile interruzione degli stimoli nervosi dagli arti al cervello e viceversa provocando la totale incapacità deambulatoria dell’animale e quindi l’eutanasia. Gli esami istologici condotti negli anni di ricerca permettono di affermare che a causare questi sintomi è una degenerazione della materia bianca del midollo spinale. Attraverso la materia bianca (composta da Assoni rivestiti di Melanina) avviene la trasmissione degli impulsi sensoriali dagli arti al cervello e di conseguenza la trasmissione dal cervello agli arti degli impulsi motori volontari e involontari. Nei soggetti affetti da DM, l’esame istologico evidenzia delle lesioni bilaterali e generalmente asimmetriche della materia bianca lungo tutto il midollo spinale con maggiore incidenza nel tratto posteriore. Queste lesioni interessano sia i fasci ascendenti che discendenti, ovvero sia quelli che trasmettono gli stimoli sensoriali dagli arti al cervello, che quelli che trasmettono gli stimoli motori dal cervello agli arti. Queste lesioni sono caratterizzate nella DM da una frammentazione e scomparsa dell’assone e da una alterazione della guaina (Melanina) che si presenta rigonfia e spezzettata.  I sintomi compaiono come una lieve debolezza del treno posteriore  che spesso venivano attribuiti ad una delle molte patologie di origine ortopedico e neurologico che interessano il treno posteriore, quali displasia, cauda equina e varie sindromi da compressione spinale di origine traumatico o tumorale. Molti anni di studi e ricerche hanno permesso di individuare delle peculiari sintomatologie esordienti e quindi un protocollo diagnostico accurato.  Si procede con un esame dell'andatura attraverso il quale si possono riscontrare delle  diverse anomalie che possono essere riconducibili ad un problema ortopedico, neurologico o di costruzione morfologica. I problemi ortopedici sono facilmente riconoscibili da movimenti antalgici (che hanno lo scopo di lenire il dolore riducendo il peso sull'arto interessato), quindi i classici problemi di zoppia, siano essi dovuti a traumi più o meno gravi, displasia o altre cause. I problemi neurologici all'esame dell'andatura si manifestano con atassia (deficit più o meno gravi di coordinazioni), paresi (diminuzione della motilità volontaria) o paralisi (perdita totale della funzione motoria) che possono interessare uno o più arti. Si possono evidenziare una difficoltà da parte del treno posteriore a mantenere il peso, che si manifesta in posture statiche con abnorme allargamenti, o restringimento degli arti. In movimento si manifestano poi circumduzione e incrociamento degli arti. Uno dei maggiori indicatori di problemi neurologici e quindi anche della Mielopatia Degenerativa si ottiene dall'esame delle funzioni propriocettive; La propriocezione  rappresenta la capacità del sistema nervoso di percepire la posizione del corpo e delle sue parti nonché della contrazione muscolare e del movimento nello spazio dei diversi distretti corporei (cinestesia) anche senza l'apporto della vista. L'esame avviene compiendo una dorsoflessione forzata del piede posteriore e si esamina la velocità della funzione propriocettiva nel riposizionarlo al suo stato naturale. Se il piede rimane nella posizione forzata vuol dire che c'è una netta interruzione nel sistema nervoso (ascendente e discendente) e si può diagnosticare un problema neurologico a carico della zona tronco-lombare.

 

 Nel caso in cui vi sia un evidente deficit neurologico a causare i problemi di andatura e in presenza dei sintomi d’esordio che sospettano la DM, attraverso un protocollo diagnostico specialistico si procede con l’esclusione di ogni possibile causa diversa e con il riconoscimento di altri fattori tipici di questa malattia.  Viene eseguito un esame sullo stato mentale del soggetto, che nel caso della DM si mantiene perfettamente nella norma; si esegue poi un esame dei nervi cranici e un esame di palpazione alla sensibilità che, nel caso di DM, riscontra una totale assenza di risposta al dolore. A questo punto è possibile affermare con certezza che esiste un problema neurologico che interessa la regione tronco-lombare. Un problema di questo tipo può avere cause diverse. Varie sindromi da compressione di origine traumatiche o provocate da tumori possono portare delle parziali o totali interruzioni nel flusso nervoso, per questo si procede a RX e Risonanza Magnetica. Qui la questione si complica, spesso i cani hanno un'età avanzata e alla Mielopatia si possono sovrapporre problemi dovuti appunti all'età o a vari traumi. Un'attenta analisi di queste compressione permette però di comprendere se esse siano di tale rilevanza da giustificare i problemi neurologici di deambulazione. Se all'esame di Risonanza non si riscontrano problemi che giustificano i sintomi allora la diagnosi per esclusione è completata e si parla con cognizione di causa di Mielopatia Degenerativa. L'esame istologico ha sempre confermato questo protocollo diagnostico.

 

I sintomi della Mielopatia Degenerativa evolvono nel tempo fino alla totale incapacità deambulatoria. Dal riconoscimento dei primi sintomi il decorso della malattia viene stimato tra i 6 e i 36 mesi. Sebbene il decorso sia progressivo con esito certo, si notano periodi di  relativa stabilizzazione alternati a rapidi e repentini peggioramenti. Sebbene i sintomi della malattia siano caratteristici, si notano nelle razze studiate delle diverse modalità di insorgenza e intensità dei sintomi. Per questo diversi studi specifici sono in atto, i maggiori e più completi riguardano Corgi e Poodle per le quali vi sono delle stime e protocolli precisi; nel Pastore Tedesco (parente più prossimo al Cane Lupo Cecoslovacco) sebbene la casistica studiata sia imponente, essa è irrisoria rispetto alla popolazione reale di questa razza, e quindi nessuna stima e protocollo è stato ufficialmente pubblicato.

 

Qual è la causa di questa degenerazione della Materia Bianca? Non si conosce ancora esattamente questa causa. Molti studi sono stati fatti e molti sono in corso d’opera,  molte informazioni nuove sono oggi disponibili ma molte dovranno ancora venire per poter dichiarare esaustiva la conoscenza su questa terribile malattia. Per molto si sono ritenute plausibili come cause imputabili alcune carenze nutrizionali in quanto in alcuni soggetti è possibile riscontrare fenomeni di male assorbimento, carenze di vitamine B12 e vitamina E. Negli anni vari studi sono stati condotti su questi aspetti ma al giorno d’oggi sono stati esclusi dalle possibili cause scatenanti. Un’altra ipotesi che ha goduto nel tempo di gran credito è quella secondo cui le lesioni alla materia bianca siano il risultato di un processo degenerativo immuno-immediato, ovvero che le lesioni tipiche della DM siano dovute all’attivazione autoimmune di popolazioni di linfociti che attaccano il tessuto nervoso danneggiandolo. Si sospettava che tale squilibrio potesse trovare origine in una generale carenza immunitaria, non ha caso la razza più colpita, il Pastore Tedesco, è il classico cane  con sistema immunitario carente, predisposto ad allergie ed intolleranze alimentari. Parallelamente alle ricerche sull’ipotesi di processo immuno-immediato, per la correlazione già esistente in ambito umano rispetta alla Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), si è supposto che potesse esserci  anche una componente genetico/ereditario. Una ricercatrice americana dell’Università Missouri-Columbia, Joan Coates, con un nutrito pool di ricercatori, mise in opera diversi studi comparati sulla genealogia di un campione di cani malati, rilevando un ipotetico filo conduttore tra i cani malati e le loro parentele. Partendo dallo studio del gene SOD1 responsabile della SLA nell’uomo, considerando le analogie con la DM canina, si è proceduto ad uno scrupoloso esame di scansione del genoma di questo campione di razza Corgi Pembrok. Applicando la tecnica detta “Studio di Associazione Genetica Multipla” (Genome-Wide Association, GWA), atta a identificare marcatori genetici che variano sistematicamente tra due gruppi di individui (malati e sani). Fu scoperto che nella regione CFA31, tutti i cani malati erano omozigoti ad una versione mutata del gene SOD1, già responsabile nell’uomo della SLA, disturbo per certi versi simile alla DM. Approfondite indagini di riscontro con le più sofisticate tecnologie furono messe in opera sull’intero campione di 55 soggetti dando esito coerente e corrispondente alla controparte diagnostica e genealogica della ricerca, potendo pubblicare la scoperta di questo gene recessivo il cui comportamento risulta direttamente collegato allo sviluppo dei sintomi della malattia. Dopo questo primo riscontro venne messa in atto una verifica in altri campioni di soggetti di altre razze colpite, quali Pastore Tedesco, Boxer, Howavart ed altre. Il riscontro positivo permise l’annuncio della messa a punto di un test genetico sulla sequenza del DNA (PCR) per rilevare la presenza del gene nella sua forma mutata.

 

 Questa ricerca ha rilevato che tutti i soggetti malati possiedono il gene mutato DM come omozigote (DM/DM) e nessun cane che presenta il gene mutato come eterozigote (DM/n portatore sano), e nessun cane che presenta il gene sano come omozigote (n/n) hanno mai manifestato sintomi. Quello che manca è la certezza assoluta che un risultato DM/DM al test possa significare lo sviluppo certo della malattia, anche se la maggior parte dei cani così testati era ammalata in partenza o ha poi cominciato a manifestare i sintomi.

 

Questa scoperta ha escluso la causa immunitaria, in quanto il SOD1 è un gene che regola la proteina che serve a proteggere la materia bianca del midollo spinale, e sembra che sia proprio la mancanza di questa funzione nel gene mutato e omozigote a determinare le lesioni neurologiche che sono alla base dei sintomi. Quindi l’ipotesi di eziopatogenesi attualmente accreditata è quella di una predisposizione genetica ereditaria che viene innescata da un fattore scatenante (trigger), ancora sconosciuto.

 

 Nel dicembre del 2008 il PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences, USA) ha pubblicato un articolo, referenziato dalle più prestigiose unità di ricerca americane e non (Missouri/Columbia, Massachusetts Institut of Tecnology, Harvard, Uppsala Universitet, Svezia) che espone i criteri di questo studio e come si è giunti alla scoperta del gene e alla messa a punto del test. I maggiori centri di ricerca veterinari, tra i quali l’OFA, Università di Berna, Università di Bologna e di Milano a livello nazionale, hanno inserito nei loro protocolli diagnostici e di ricerca questo test. Tuttavia la scoperta è relativamente recente e non esistono ancora approfondite pubblicazioni veterinarie sulla Mielopatia Degenerativa aggiornate con queste nuove conoscenze, tanto che molti ambienti veterinari non specialisti ancora ignorano il grande passo avanti compiuto nel campo di questa grave patologia.

 

Nel 2009 è stata rilevata la presenza della Mielopatia Degenerativa anche nel Cane Lupo Cecoslovacco, ma è lecito suppore che la sua presenza risalga fin dagli albori della razza come eredità diretta del Pastore Tedesco, ma che la scarsa conoscenza e l’età avanzata in cui si sviluppa abbiano impedito di riconoscerla. Mijke van Heyningen, da sempre impegnata a sensibilizzare i proprietari sui diversi problemi di salute che incorrono nella nostra razza, avendo notizia del nuovo test disponibile e sulla base della parentela tra Cane Lupo Cecoslovacco e Pastore Tedesco si è prodigata a ricercare notizia di qualche caso segnalato. La sua ricerca è terminata nel soggetto Justine Stella Artoi de Louba Tar, sul quale vi fu riscontro diagnostico specialistico, positività al gene omozigote e conferma istologica. Grazie a questo impegno è stata riconosciuta la validità del test sulla nostra razza che è attualmente disponibile presso il laboratorio AIA/ L.G.S.(Associazione Italiana Allevatori, Laboratorio Genetica Servizi), sede di Cremona , il laboratorio commerciale tedesco Laboklin, e tramite l’OFA direttamente all’Università del Missouri. Grazie all’impegno di Ina Eichorn , allevatrice e veterinaria, il centro ricerche dell’Università di Berna si è reso disponibile a mettere in cantiere un progetto di ricerca sulla DM specificamente sulla nostra razza, affiancandolo a quelli già in corso d’opera su Howavart e Rodhesian Ridgeback. Queste ricerche vertono sullo studio dei possibili agenti scatenanti. La ricerca vera e propria partirà da un campione di 50 cani sani (anche geneticamente predisposti privi del disturbo) e di 50 cani malati (con diagnosi specialistica).

 

Nel meeting sulla Mielopatia Degenerativa tenutosi il 19 Giugno 2011, il Dott. Gualtiero Gandini riportando gli ultimi report provenienti dall’Università del Missouri, ha potuto confermare che ora è possibile affermare con certezza che alcuni cani geneticamente predisposti (DM/DM) sono morti in età molto avanzata senza manifestare i sintomi della malattia. I ricercatori non si esprimono su eventuali stime di incidenza del disturbo nella popolazione predisposta. Altro fattore di alto interesse è dato dal fatto che spesso si sono notate delle familiarità, ovvero delle più alte incidenze di manifestazione dei sintomi in soggetti predisposti strettamente imparentati. Questa nuova certezza porta a definire ora l’allele mutato del SOD1 come un gene autosomico recessivo a penetrazione incompleta, e non più un semplice gene recessivo, nel cui caso l’omozigosi per l’allele mutato dovrebbe manifestare sempre, presto o tardi, i sintomi del disturbo.

 

Che importanza è giusto dare a questa malattia? Quale peso deve avere la predisposizione genetica alla DM nella selezione di razza? Allo stato attuale possiamo considerare il rilevante dato dei test effettuati da quasi due anni a questa parte. I cani testati con certificazione ufficiale sono oltre 300, ma superano quota 500 (prima soglia di stima) considerando i test effettuati dagli enti di ricerca, in particolare dall’Università di Praga. L’Incidenza dei cani predisposti (DM/DM)è del 6,8-7,5%, i portatori eterozigoti (n/DM) 34,4-38%, gli omozigoti sani (n/n) 54-57,5%. Sono tutt’ora stime non definitive ma si possono ritenere abbastanza affidabili considerando che i diversi gruppi di cani testati (Laboklin, Università di Praga, OFA) pur essendo di consistenza numerica differente, non differiscono molto nelle proporzioni. L’incidenza del gene nel patrimonio genetico della razza, come afferma anche il Dott. Gandini, è di sicuro rilievo ma è assolutamente necessario non cedere ad allarmismo e panico ingiustificato. Il rischio di perdere alte qualità e variabilità genetica a causa di una selezione efferata nei confronti del gene DM sono alte. La presenza di questo gene deve essere considerata, ma l’opera di riduzione deve avvenire gradualmente, in diverse generazioni.. L’importante è ora riprodurre consapevolmente conoscendo il corredo genetico dei genitori, ed mettendo in pratica accoppiamenti sicuri per quel che riguarda lo sviluppo della patologia, senza escludere a priori alcun cane, compreso il  DM/DM, dalla riproduzione.

 

 La posizione dei ricercatori dell’Università Missouri/Columbia del 2009 rimane la più equilibrata e realmente applicabile:

 

“L'allele DM è molto comune in alcune razze. In queste razze un programma di allevamento eccessivamente aggressivo per eliminare i cani DM/DM e DM / n,  potrebbe essere devastante per la razza nel suo complesso perché eliminerebbe una buona parte dei cani di alta qualità che normalmente contribuiscono alle caratteristiche desiderabili della razza. Tuttavia la DM dovrebbe essere presa sul serio. Si tratta di una malattia mortale con conseguenze devastanti per i cani e un'esperienza molto spiacevole per i proprietari che si prendono cura di loro. Un approccio realistico nel selezionare per l'allevamento potrebbe essere quella di considerare i cani con l'allele DM/DM o DM / n come se avessero un difetto, come una pessima linea dorsale o andatura imperfetta sarebbero considerati  difetti. Il cane DM / DM deve essere considerato con un difetto peggiore di quello che risulta DM/ n. I selezionatori del campo cinofilo potrebbero continuare a fare ciò che gli allevatori zootecnici di coscienza hanno sempre fatto: basando le selezioni per l'allevamento alla luce di tutti i punti di merito dei cani e  di tutti i loro difetti. Con questo approccio per molte generazioni, si dovrebbe ridurre in modo sostanziale la presenza della DM, pur continuando a mantenere e migliorare quelle qualità che hanno contribuito alle diverse razze canine. Riassunto: Si consiglia di allevatori di cani prendere in considerazione i risultati dei test di DM  per  pianificare i loro programmi di allevamento, tuttavia, essi non dovrebbero enfatizzare questo risultato del test. Invece, il risultato del test è un fattore tra i tanti in un programma di allevamento equilibrato.”

 

 

Trasmissione del gene mutato:

 

Questi sono i semplici meccanismi genetici secondo cui un gene recessivo come quello della Mielopatia Degenerativa si trasmette:

 

n = gene sano dominante

 

DM = gene mutato recessivo (autosomico a penetrazione incompleta) della Mielopatia Degenerativa.
 

 

I primi 3 esempi riportati rappresentato gli accoppiamenti sicuri che si possono effettuare includendo tutti i tipi di corredo genetico (n/n; n/DM; DM/DM)

 

Accoppiamento di due cani sani (n/n)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Non vi è la possibilità che nascano cuccioli portatori sani o cuccioli malati. Nasceranno cuccioli (n/n) non predisposti e non portatori.

 

 

 

Accoppiamento di un cane sano (NN) con un cane portatore sano (N DM):

 

 

 

 

 

 

 

Ogni cucciolo ha il 50% di possibilità di nascere completamente privo del gene della Mielopatia Degenerativa, quindi sano (n/n), e il 50% di possibilità di essere portatore sano (n/DM)

 

 

 

Accoppiamento di un cane sano (NN) con un cane malato (DM DM): n/n x DM/DM

 

 

 

 

 

 

 

Tutti i cuccioli nasceranno portatori sani (n/DM) della Mielopatia Degenerativa.

 

 

​

 I tre esempi seguenti rappresentano gli accoppiamenti a rischio di generare soggetti predisposti alla Mielopatia Degenerativa

Accoppiamento di un portatore sano (N DM) con un portatore sano (N DM):

 

 

 

 

 

 

Ogni cucciolo ha il 25% di probabilità di nascere completamente privo del gene della Mielopatia Degenerativa (n/n), il 50% di probabilità di nascere portatore sano (n/DM) della Mielopatia Degenerativa ed il 25% di probabilità di nascere con entrambe i geni della Mielopatia (DM/DM) e quindi predisposto e ad alto rischio di sviluppare la malattia.

 

 

 

Accoppiamento di un portatore sano (N DM) con un cane malato (DM DM):

 

 

 

 

 

 

 

Ogni cucciolo ha il 50% di probabilità di nascere portatore sano (n/DM) ed il 50% di probabilità di nascere con entrambe i geni della Mielopatia Degenerativa (DM/DM) predisposti e ad alto rischio di sviluppare la malattia

 

 

 

Accoppiamento di due cani malati (DM/DM):

 

 

 

 

 

 

 

Ogni cucciolo nascerà con entrambe i geni della Mielopatia Degenerativa (DM/DM), tutti predisposti e ad alto rischio di sviluppare la malattia



Autore: Alessio Camatta